767，动物模型，显著延迟表面抗原升高

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

　　目前，慢性乙肝的一线疗法主要是以核苷（酸）类似物（NAs）或干扰素（IFNs），然而，依然缺乏有效的功能性治愈疗法。因此，需要一种机制不同于现有药物的新型慢性乙肝药物。2021年1月，日本研究人员阐述了BA衍生物，尤其是INT-767是潜在的乙肝抗病毒候选药物。

　　乙肝潜在药物INT-767，动物模型，显著延迟表面抗原升高

　　慢性乙肝病毒感染（HBV）是全球范围内的一个主要健康问题。可导致功能性治愈疗法依旧缺乏，牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)被发现属于一种HBV受体，可被几种化合物所抑制。法尼醇X受体(FXR)激动剂的激活效应，同时也抑制了NTCP的功能。

　　在这项研究中，日本研究人员研究了胆汁酸（BA）衍生物——奥贝胆酸(OCA)、INT-767（FXR与Takeda G蛋白偶联受体TGR5的双重激动剂）、INT-777（TGR5激动剂）、GW4064 (FXR激动剂)、环孢素A（强效免疫抑制剂）和伊贝沙坦（一种新型抗高血压药物）的抑制作用。其中，OCA和INT-777抑制HepG2‐hNTCP‐C4细胞中的HBV感染。

　　日本研究人员发现，INT-767可以通过粘附HBV颗粒，而不是与NTCP结合而表现出强大抑制作用。作为一种进入抑制剂，INT‐767要比各种天然的胆汁酸（BAs）衍生物更强效。此外，在人源化肝脏嵌合体小鼠模型中，INT-767显著延迟了乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg)）和HBV-DNA水平的初始升高，并降低了共价闭合环状DNA（cccDNA）的水平。

　　INT‐767具有较强的抑制作用，这可能是由于其抑制乙肝病毒（HBV）进入和刺激FXR下游信号通路的累积作用，从而影响此后HBV进入步骤。综上所述，日本研究人员认为，我们的研究结果表明，胆汁酸（BA）衍生物，特别是INT-767是抗HBV药物中的潜在候选药物。阐明BA衍生物的潜在机制，将有助于新型抗乙肝病毒药物的开发。

　　本研究主要描述：法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联受体TGR5的双重激动剂，在体内外均能够抑制乙肝病毒感染。研究人员包括Kiyoaki Ito、 Akinori Okumura 、Junko S. Takeuchi 、Koichi Watashi 、Rieko Inoue 、Taeko Yamauchi、Kazumasa Sakamoto 、 Yukiko Yamashita 、Yusuke Iguchi 、Mizuho Une 、 Takaji Wakita 、Kazuo Umezawa 、Masashi Yoneda。

　　他们是来自日本爱知医科大学医学院消化内科、日本东京传染病研究所第二病毒学部、日本广岛国际大学药学院的医务工作者和科研人员。本研究从背景目的、方法结果以及结论，经过同行全面审查被接受发表，于2021年1月12日发表在《HEPATOLOGY》杂志上。

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