乙肝科技制药前沿，NAP应用于药物开发，什么是

作者：杨超月

上回我们科普了核酸聚合物（NAP）技术应用于乙肝新药开发，其中就有我们熟知的两款NAP Replicor公司研发的REP2139/2165，目前都在2期研究中。接下来，我们介绍一下NAP技术。

来自Replicor公司：核酸聚合物开发原理

乙肝科技制药前沿，NAP应用于药物开发，什么是核酸聚合物？

所谓核酸聚合物是一种不依赖于序列而发挥其生物学作用的寡核苷酸，具有寡核苷酸特性。含有硫代磷酸酯修饰的 NAP聚合物（其中非侨连氧被硫取代）具有沿着暴露疏水表面退火的能力暴露两亲性α螺旋并阻断构象变化。

虽然，这些暴露的疏水蛋白结构域在哺乳动物生物学中很少见，但在哺乳动物病毒系统中却很常见，它们可以导致各种包膜病毒的广谱抗病毒作用。

来自Replicor公司

作为抗病毒药物，基于REP2139为基础的疗法不会导致不会导致产生抗性病毒株，原因是NAPs与靶蛋白或称目标蛋白之间的大结合界面，对突变不敏感。优化的NAP，核酸聚合物REP2139的生物活性和序列无关，也不受到某些修饰影响（比如作为对核糖的修饰）。

Replicor公司利用上述灵活性来设计其领先的 NAP化合物REP2139，它是Replicor公司具有专有核酸修饰的聚腺苷-胞苷序列，包含自然发生的核苷酸修饰。经过这些修饰后，允许REP2139保留活性，但没有导致脱靶效应（比如免疫反应性或肝脏毒性），从而使其具有较高的安全性和良好耐受性。

REP 2139-Mg，是Replicor公司乙肝新药研发管道中全球领先的临床NAP在研药物，它经历了几项必要的优化其功效、耐受性和安全性如下：

来自Replicor：REP2139-Mg是先导临床NAP药物，上图指它经过多项不必可少优化评价其功效、耐受性和安全性

Replicor公司是一家旨在治愈慢性乙肝病毒（HBV）和慢性HBV和丁肝病毒（HDV）合并感染患者的世界杯2022预选赛积分榜公司，2021年4月末，Replicor公司在科学杂志Viruses上发表了一项题为乙型肝炎管理和实现治愈HBV方面的最新进展。

Replicor公司介绍，据估计，全球约有2.92亿慢性乙肝（HBV）患者。每年有88万人死于与其慢性HBV感染直接相关的并发症。目前治疗方法可以控制病毒，但无法消除患者的抗原负担（HBsAg），这是恢复感染功能控制的必要步骤，在目前全球获批疗法停止后仍然存在。

NAP技术是一种前沿科技技术，它能够直接靶向HBV SVP组装和分泌。在HBV感染中，NAPs已被证明与宿主 HSP40伴侣的j结构域相互作用 DNAJB12参与球形SVP组装。DNAJB12的j结构域，具有四个两亲性结构域在ER后中间室的酸性腔中暴露的α螺旋。

这些暴露在DNAJB12中的alpha螺旋被NAPs选择性地结合，阻止了球形的组装subviral粒子。DNAJB12的j域alpha螺旋的两性特征是独一无二的，可以导致NAPs与DNAJB12而不是与HSP40的其他成员有选择性的高亲和力相互作用家庭。

NAPs选择性地抑制DNAJB12介导的HBV球形HBV组装，具有两种重要抗病毒作用机理，包括有效阻断循环中HBsAg的补充和通过降低细胞内HBsAg更大的可用未组装HBsAg二聚体池的组成性降解。