人类彻底战胜癌症的时代到了吗？

作者：杨超月

题图丨电影《我不是药神》

你是否思考过一个问题，即便 " 狡猾 " 如癌症，也会有 " 药神 " 格列卫雄霸多年，但船头一旦倒转，等待人类的总是无法逃离的死亡天堑——有的癌症就是药石无医。

如今，有一项技术，它可以解决上述难题，消灭并治疗绝大多数无药可医的癌症，它就是蛋白降解技术 PROTAC。

近日，顶级学术期刊 Nature 上发布了一篇介绍该技术突破进展的文章，获得产业界的巨大关注，并被诺奖获得者 " 点赞 "，也被誉为蛋白降解技术 " 年度论文 "。

人类彻底战胜癌症的时代到了吗？

doi.org/10.1038/s41586-022-05333-5，来源：Nature

当我们揭开这 " 万能钥匙 " 般前沿技术的神秘面纱，人类将癌症完全击败的时代要来了吗？

癌细胞为什么如此猖獗？

如何战胜癌细胞？基本方针就是抑制癌细胞的生长、促进癌细胞的凋亡。

基于此，学者们开始探索是什么原因让癌细胞如此顽固，并拥有异常的增值速度。研究发现，癌细胞表面存在众多蛋白质，他们称作 " 受体 " 蛋白，癌症种类不同，受体蛋白的种类与含量也会出现特异性差异。

这些受体蛋白是影响癌细胞异常增值及活性的重要物质。它们通过参与癌细胞生长中代谢过程，让癌细胞的增值速度激增。

但随着研究的递进，人们发现某些小分子药物与癌症某些部位结合，受体也是其中一种，除此之外还包含酶、离子通道、转运体、免疫系统、基因等物质。如今，它们被统称为 "靶点"。

顾名思义，靶点就是一个目标，通过小分子化学药物、或生物制剂的参与，阻断受体蛋白所激化的代谢路径、抑制受体蛋白的功能，间接控制癌症的增值速度，以此达到治疗癌症的目的。这里的小分子和生物制剂，分别指代我们熟悉的抗癌药和单克隆抗体。

这么看来，消灭癌症似乎并不难，只要针对不同的靶点，设计开发不同的药物就大功告成，可现实却给了人类一记重拳。

由于靶点结构十分复杂，且大多数还会和我们 " 捉迷藏 " ——他们并非单纯蛰伏在细胞表面，更多的则藏在癌细胞内部参与代谢催化。

因此，在传统的小分子抑制剂开发过程中，人们往往发现与疾病相关的目标蛋白质不可成药，究其原因有两个方面，第一，活性位点太多导致单一小分子难以发挥功能；第二，分子 " 口袋 " 太浅小分子结合能力差；第三，蛋白质表面 " 平滑 " 没有小分子结合位点。

这无疑加大了识别难度，导致无法进一步设计药物；另一方面，即便研发出药物，也无法直达目标发挥作用，严重影响着治疗效果。

因此，人体内有大约 85-90% 的蛋白就这么成了 " 不可成药靶点 "，特别是有 70% 的激酶家族都是难成药的靶点。也就是说，药物开发只能 " 读条 "10%，剩下的均处在无人之境。

人类彻底战胜癌症的时代到了吗？

图例：不可成药靶点 KRAS

面对难题，人类开发了另一种武器，蛋白降解 PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）技术：如果我们可以通过某种方式，将参与癌症生长的重要蛋白彻底 " 清除 "，无法成药这道难题是否就不再是扼住患者命运的恶魔之手？

清道夫：PROTAC

2001 年，PROTAC 相关学术论文首次发表，希望利用体内蛋白酶降低靶点受体蛋白水平，而非抑制蛋白功能，被称为 Protac-1。

其由两部分组成：靶向 METAP2 的卵磷脂，用于抑制血管增殖；和来自核因子活化 B 细胞 κ 轻链增强子（NF- κ BI α，nuclear factor- κ B inhibitor- α）的多肽。

因此，这一早期技术如今被称作 "bioPROTAC"，但多肽本身稳定性较差，且多肽的分子量大，在体内代谢缓慢，进入细胞也十分困，所以 "bioPROTAC" 的成药性受到限制。

彼时，上述原因也让 PROTAC 并未得到太多关注。

为了解决上述问题，科学家将目光转向比多肽更加稳定的 " 小分子"。

相比传统的小分子药物和基因靶向药物，新一代全小分子 PROTAC 不仅保持了小分子药物的低生产成本、高效等优势，还能作用传统小分子药物 " 不可成药的靶点 "。

本质上，它一个双功能的小分子，包括两个功能配体和中间的连接子：一个配体负责结合目标蛋白（protein-of-interest，POI），另一个配体负责结合泛素连接酶（ubiquitin – protein ligases，以下简称 E3）。